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马伊莉:艾滋病新疗法,听上去很美

2019-09-22来源:mz16医院网 点击:
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《自然-通讯》最新上线了一篇艾滋病研究领域的重磅论文。科学家们开发了一种联合疗法,将持续递送抗逆转录病毒的给药系统与CRISPR-Cas9基因编辑技术相配合,清除了部分小鼠整合到人细胞中的HIV病毒。这“标志着在开发新疗法,治愈人类HIV感染的路上,迈出了关键一步”。

这“关键一步”并非是说人类离征服艾滋病只有一步之遥,而是可能探索到了新的方向,说不定以后的路更长。

艾滋病治疗的最大难处是,HIV在进入人体免疫T细胞进而削弱人体的免疫系统之时,还会把自身的DNA序列整合到免疫细胞的基因组中,或者藏匿于人体的多种部位。如果能完全清除人免疫细胞中整合进去的HIV,才算得上是根治或治愈了艾滋病。

根据这篇论文的描述,研究人员采用了两种治疗方式。一是美国内布拉斯加大学医学中心与坦普尔大学刘易斯?卡茨医学院的研究人员,研发了一种长效缓释抗逆转录病毒的药物(ART),将改良过的抗病毒药物分子包装在纳米颗粒中,由纳米颗粒将药物送入HIV的藏身之处。这种给药方式可以在数周内缓慢释放药物,能较长时间地抑制病毒活性。

第二种方法是,美国天普大学的研究人员,用基因剪刀CRISPR-Cas9,进入HIV入侵的T细胞内,“剪去”HIV的DNA片段。经过ART疗法的缓慢抑制,HIV病毒复制已经处于较低水平,这时再启用CRISPR-Cas9,发挥剪除HIV的作用。这是一种联合疗法。

这种联合疗法对13只确认感染了HIV的小鼠施用5周后,检测了小鼠的血液、淋巴组织、骨髓和脑组织。结果显示,接受联合疗法的小鼠,近1/3没有检测到HIV,可以被认为小鼠细胞和组织里的HIV被完全清除。

虽然不是所有小鼠体内的HIV都被清除,但这也是一项非常了不起的成果。有了这个结果,研究人员也希望能获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,在2020年对人进行临床1期试验。

尽管如此,这只能说是一种有限的进步,因为,HIV有较好的藏匿之道,甚至能装死,躲过药物对其的杀伤,以及避开检测。

此前,全球经过验证的艾滋病治愈病例只有一例,即“柏林病人”蒂莫西?布朗(Timothy Brown)。他在2007年接受了有CCR5Δ32突變基因的骨髓移植后,迄今未在体内检测出HIV,证明他的艾滋病的确治愈了。

美国的两名“波士顿病人”也接受了类似“柏林病人”的骨髓移植疗法8个月后,并且停用抗逆转录病毒药物后几周,体内的HIV消失了。

但是,其中一名停药12周的病人,突然又检测出HIV。另一名病人也在停药32周后发现HIV回归。由此,研究人员推测,由于移植的供者骨髓没有CCR5Δ32突变基因,因而不能抗御HIV,一旦停药较长时间,隐藏于患者体内的HIV又会死灰复燃,重新兴风作浪。

同样的问题出现在“密西西比病人”身上。2011年,美国约翰?霍普金斯儿童医疗中心的医护人员,对一名HIV感染女婴(母婴垂直传播导致的,称“密西西比病人”)在出生后29天就进行了鸡尾酒疗法(抗逆转录病毒药物),一直治疗了18个月,然后检测其体内的HIV为阴性。医护人员对其停止治疗后10个月,仍未在体内查到HIV。因此,在2013年,医护人员宣布功能性治愈了这位“密西西比病人”。但是,2014年7月,对“密西西比病人”检测发现,HIV卷土重来。

后来的研究结果揭开了其中的奥秘。HIV可以休眠和潜伏,而且可以潜伏到大肠和淋巴结的深处,还可以把自身整合进T细胞中。在发现有抗逆转录病毒药物抑制它们时,它们会停止复制自身的DNA,像动物冬眠一样装死。如果这时进行检测,是不会查到它们的活性的。这样就误导了医生,以为HIV已被清除了。

因此,现阶段美国研究人员在小鼠细胞中只清除了约1/3的HIV的DNA序列,并不意味着完全清除了HIV。即便这一联合疗法有效,也还要继续提高基因剪刀剪除HIV的效果。如果能百分之百剪除HIV,或清除90%以上的HIV,再加上抗逆转录病毒药物,或许能治愈艾滋病。

冷静而客观地看,美国这项研究的最大价值不在于是否明确了可以治愈艾滋病,而是从1983年首次在美国确认艾滋病以来,提出了最有可能征服艾滋病的思路,也就是对这种复杂的疾病不可能靠单一的手段就能战胜,而是需要打“组合拳”:药物、技术和疫苗,一个都不能少。现在能看到的是,美国研究人员既采用抗逆转录病毒的药物疗法,又采用了基因剪刀这种全新的基因疗法,向治愈艾滋病的路上,迈出了关键一步。

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而且,药物、技术和疫苗无论哪一种,也都不是简单的事情,任何一种都有无数可能、无数路径和方法。以技术而言,还包括骨髓移植治疗,即便是基因疗法,也有很多种方式。但是,只要是经过探索,就可能获得经验,至少能从试错中得到启示,可以探寻新的疗法和改良现有的疗法。

从走过的道路可以看到,骨髓移植治疗艾滋病获得了“无心插柳柳成荫”的效果,主要是体现在“柏林病人”身上。而且,从随后的骨髓移植疗法也领悟到,如果不能移植有CCR5Δ32突变基因供者的骨髓,还是难以治愈艾滋病。进一步看,骨髓移植对一般的HIV感染者和艾滋病病人来说,除了配型困难(HLA配型)外,也极为昂贵,难以成为普通人能承受得起的常规疗法。

在这个思路的提示下,研究者也曾大胆尝试从病人体内取出一些细胞,然后在实验室通过转基因技术,把变异的CCR5基因引入病人的细胞,再把这些细胞培养成具有抗HIV能力的细胞,最后回输病人体内。如果这些能抗HIV的具有CCR5Δ32突变基因的细胞在病人体内存活,进而不断繁殖构建,成为新的细胞群并替代原来的无CCR5Δ32突变基因的细胞,就有可能像“柏林病人”那样获得治愈。

如果疫苗研发上有所突破,加之技术和药物手段共同上阵,征服艾滋病指日可待。不过,即便疫苗和基因疗法目前还不能成为常规疗法,今天的药物也已经能够承担控制艾滋病的重任了。仅凭抗逆转录病毒药物疗法,只要终生服用,可以让HIV感染者和艾滋病患者活到正常人的寿命,达70岁左右。

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